多原发恶性肿瘤(Multiple primary malignant neoplasmsMPMNs) 是指同一个患者同时或先后发生两个或两个以上的原发恶性肿瘤【1】。本文报道我科多发性骨髓瘤合并黑色素瘤及肺癌的多原发恶性肿瘤患者一例。1.临床资料患者,女性,71岁。患者2003.6 右下腹部因黑色素沉着,手术切除,病理:黑色素瘤,术后给予干扰素治疗,2004,4停用干扰素进行复查,血常规发现淋巴细胞比例升高,在50-65%之间, 白细胞总数波动在7-11×109/L,淋巴细胞绝对值多次大于5×109/L,血色素、血小板正常,淋巴结不大, 骨扫描未见异常,门诊随诊。2004.10复查血常规:WBC 10.6×109/L,淋巴细胞64%,血色素、血小板正常。外周血免疫分型异常淋巴细胞群占19.17%,CD19、CD5双阳性,同时表达CD23、 CD20、CD22,符合慢性淋巴细胞白血病表型,但因异常淋巴细胞绝对值小于5×109/L,诊断:单克隆B淋巴细胞增多症。查体:浅表淋巴结不大,心肺无异常,肝脾不大,骨骼无压痛。ESR 、 CRP正常 ,IgG升高 19.8g/L ,IgA和IgM 降低 ,胸部CT:右肺上叶后段胸膜下不规则磨玻璃影,未见肿大淋巴结。腹部、盆腔CT均未见肿大淋巴结。骨髓形态大致正常。临床观察。2006出现轻度贫血,血色素100g/L左右,MCV稍大,白细胞、血小板正常,门诊试用维生素B12、叶酸治疗,效果不明显,血色素维持在100g/L左右。2007.6血色素下降至83g/L,白细胞、血小板正常,淋巴细胞 57.8%, ESR 87 mm/h , IgG 上升至38g/L, IgA 0.25g/LIgM 0.4g/L ,血生化: TP 95g/L,ALB39g/L, Ca2.83mmol/L,免疫固定电泳:见到单克隆M带,M成份为IgG-λ。骨髓形态:骨髓瘤细胞32.5% ,可见双核、多核浆细胞。胸椎、腰椎、头颅、骨盆X线检查未见骨质破坏。胸部CT:右肺上叶后段胸膜下不规则磨玻璃影,未见肿大淋巴结。腹部和盆腔CT未见异常。外周血免疫分型仍可见到异常淋巴细胞群占17%,免疫表型与2004.10相同。诊断:多发性骨髓瘤IgG型 IIIA,先后给予DT方案(沙利度胺联合地塞米松)治疗4程、MP方案(马法兰联合强的松)9程,2009.4胸部CT:原右肺上叶后段胸膜下不规则磨玻璃影此次范围增大,其内出现结节及致密影,考虑肺癌可能,因骨髓瘤有进展,暂未行胸部结节穿刺活检,给予 VAD化疗一程,效果不佳,2009.5 给予万坷联合地塞米松 4程,期间于2009.6复查胸部CT: 右肺上叶后段结节和磨玻璃影,与前大致相似,右上肺和双下肺后基底段新出现磨玻璃影。继续随诊。2009.7.28评价骨髓瘤VGPR,沙利度胺维持。2010.5患者出现喘憋,胸水病理:肺腺癌,肿瘤标记物Ca125、Ca153、Ca199明显升高, 胸部CT:右侧大量胸腔积液,右肺中、下叶压迫形肺不张,纵隔、右肺门淋巴结肿大,左肺多发结节影及微结节影。诊断:肺癌。开始易瑞沙治疗。2011年1月患者死亡。2.讨论 近年来随着临床诊断及治疗技术的发展和人类寿命的延长,有关MPMNs 的报道逐渐增多。其诊断标准多采用Warren′s诊断标准【1】:(1)每个肿瘤都必须是恶性的;(2)每个肿瘤必须有其独特的病理形态;(3)每个肿瘤必须是发生在不同的部位,互不延续,并能排除为转移性或复发性的可能。两癌发病间隔时间小于6个月者称为同时性MPC,超过6个月者称为异时性MPC。多原发恶性肿瘤的检出率国外文献报道为1.6%~10.7%,国内为0.35%~3.2%【4】。赵成锋等【5】报道了三个以上的MPMNs发病率,三、四、五种多原发癌的发病率分别为0.078 %、0.009 %、0.001 %。Johsns【6】报告,1977年对1万人调查表明多原发癌好年龄50~70岁,随着年龄的增长多原发癌发病率逐渐增多。多原发癌的好发部位因地、因国而异,日本以消化、呼吸、泌尿生殖系统多原发癌多见,欧美、中国则以生殖系统、乳腺、呼吸系统、消化系统多见。文献报道,第二次恶性肿瘤发病与第一恶性肿瘤的间隔时间多在1~3 年内,平均5~7 年【7】 ,且间隔时间越短,预后也越差。 MPMNs 的发病机制目前尚不清楚,多数学者认为与宿主的易感性、机体的免疫缺陷、理化环境因素、放化疗、吸烟、不良的生活方式等方面有关【8】 。本例患者2003.6诊断第一原发癌黑色素瘤,手术切除后给干扰素治疗,未使用过致畸及致突变药物,于2004.4出现淋巴细胞增多血液科随诊,半年后全面评估根据免疫表型诊断单克隆B淋巴细胞增多症,同时发现患者免疫球蛋白IgG 升高,IgA 和IgM降低,但未发现终末器官损害及浆细胞增高,而且同期胸部CT右肺上叶后段胸膜下不规则磨玻璃影,性质待定,继续随诊。2007.6浆细胞达到32%,出现单克隆M蛋白,IgG定量达38g/L,伴贫血,符合多发性骨髓瘤诊断标准,第二原发癌确诊。2009.4胸部CT提示患者有肺癌可能,2010.5通过胸水病理确诊肺腺癌,第三原发癌确诊。虽然多发性骨髓瘤和肺癌确诊时间间隔3年,但在发现淋巴细胞增高时即有免疫球蛋白异常及肺部不规则磨玻璃影,起病时间有可能接近。而且该患者除了确诊的三种恶性肿瘤外,还存在克隆性B淋巴细胞增多症,该病有可能发展为慢性淋巴细胞白血病,因此患者还存在发生第四恶性肿瘤的倾向性。在多原发恶性肿瘤中消化道肿瘤较常见,其中又以胃癌、结肠癌居多,鼻咽癌、肺癌、皮肤恶性肿瘤及前列腺癌也较易发生【2,3】,本例患者出现的肺癌、皮肤黑色素瘤都是多原发恶性肿瘤中出现频率较高的恶性肿瘤,但多发性骨髓瘤患者合并肺癌和黑色素瘤非常罕见,提高对多原发恶性肿瘤的认识及警惕,有可能会使患者早期诊断,从而提高疗效。目前MPMNs的治疗原则应采取与单发肿瘤相同的原则,即根据肿瘤累及的器官、临床分期及细胞学类型等,在患者一般状况条件允许的情况下,适宜手术的尽量手术切除原发病灶,不宜手术的要尽量采用放疗或化疗等治疗手段,尽可能较少肿瘤负荷。 MPMNs患者的预后也各有不同,主要与治疗的彻底性、早期诊断、病变部位、肿瘤的间隔时间、定期复查及患者的一般状况等因素有关。
【摘要】目的探讨急性髓性白血病(AML)患者的细胞遗传学特征。方法采用骨髓短期培养和G显带技术对178例AML患者进行染色体核型分析。结果178例患者中,171例有足够可供分析的巾期分裂象。171例患者异常克隆检出率74.9%。其中27例患者为骨髓增生异常综合征(MDS)继发AML,其异常克隆榆出率为92.6%,在其余144例原发AML中异常克隆检出率为71.5%,MDS继发AML异常克隆检出率明显高于原发AMI。患者。171例患者中预后良好核型占24.0%,预后中等核型占46.8%,预后不良核型占29.2%。在预后良好核型中以t(15;17)为多;在预后中等核型中以正常核型为主;在预后不良核型中以复杂异常核型为主,复杂核型的异常克隆中常含有-5/5q一、-7/7q一等具有不良预后的异常克隆。老年组75例患者中,预后良好、预后中等及预后不良核型分别为16.0%、48.O%及36.O%,年轻组96例患者中分别为30.2%、45.8%及24.o%。老年患者预后良好核型比例低于年轻患者。MDS继发AML患者预后不良核型比例及单体核型比例均高于原发AML患者(P值均<0.001)。结论t(15;17)、正常核型、复杂核型分别是AML最常见的预后良好核型、预后中等核型及预后不良核型。MDS继发的AML及老年AML患者染色体核型预后不良。【关键词】白血病,粒细胞,急性;核型分析; 细胞遗传学; 骨髓增生异常综合征The cytogenefic characteristics of 178 acute myeloid leukemia patients HU H吐.CHANG Nai—bai.PEi Lei,NING Shang—yong,LI Jiang—too,XING Bao—li,XU Xiao—dong.Department of Hematology,Beijing Hospital,Beijing 100730,China【Abstract】Objective To explore the cytogenetic characteristics of acute myeloid leukemia(AML)patients.Methods The karyotype analysis was performed in l 78 AML using the short.term culture of bone marrow cell and G-banding technique.Results Among the 178 patients,17 l had enough metaphases for analysis and 128(74.9%)had clonal karyotypic abnormalities.Twenty—seven patients were secondary to myelodysplastic syndrome(MDS—AML),with 25(92.6%)patients carrying clonal karyotypic abnormalities.Among the remaining 144 patients of de 11.0130 AMI。,103(71.5%)had clonal karyotypeabnormalities.The rate of abnormal elonal karyotype was higher in MDS—AML than that of de novo AML (P=0.021).Among the 171 patients,41(24.O%)were in favorable risk group,80(46.8%)in intermediate risk group and 50(29.2%)in adverse risk group.t(1 5;1 7)was the most common chromosomal aberration.The majority intermediate risk chromosomal aberration was normal karyotype.The most common cytogenetic abnormality among adverse group was a complex karyotype.Adverse eytogenetic aberrations,such as;-5/5q一,-7/7q一,frequently occurred in conjunction with one another as part of a complex karyotype.Totally 75 patients were 60 years or older,among them,16.0%were in favorable riskgroup,48.0%in intermediate risk group and 36.O%in adverse risk group.Among 96 younger patients,30.2%were in favorable risk group.45.8%in intermediate risk group and 24.O%in adverse risk group.The rate of favorable risk chromosomal aberration was lower in elder patients than in younger(P=0.03).The rate of adverse risk chromosomal aberration and the rate of monosomal karyotype were higher in MDS-AML than in de nolo AML patients(P<0.001).Conclusions The most common favorable,intermediate and adverse chromosomal aberrations were t(15;17),normal karyotype and complex karyotype respectively.The karyotype was poor in MDS.AML and eider AML patients.【Key words】Leukemia,myelocytic,acute; Karyotyping; Cytogeneties; Myelodysplasticsyndromes
出现哪些情况要警惕白血病的发生?1. 发热,常见部位感染部位:口腔、牙龈、咽颊、肛周和肺部2.出血,皮肤瘀点、瘀斑、口腔、鼻粘膜出血常见,其次为血尿、消化道出血,中枢神经系统出血少但危险,白血病的主要死因贫血,表现乏力、面色苍白、心悸、气短等其它:如肝、脾、淋巴结肿大、骨骼和关节疼痛等 怀疑急性白血病后如何进一步检查?第一步血常规:WBC↑, RBC↓,PLT ↓白细胞分类:血涂片可见到原始和幼稚细胞第二步骨髓穿刺--每周二、四下午,8号诊室 形态学检查原始细胞≥20%即可诊断急性白血病,是诊断白血病的重要依据!骨髓穿刺时抽取2毫升骨髓做免疫分型检查:应用单克隆抗体检测细胞表面或细胞浆的分化抗原,了解细胞起源及分化阶段骨髓穿刺时抽取5毫升骨髓做染色体检查,对诊断、判断预后、指导治疗及微量残留白血病的检测有重要意义骨髓穿刺时抽取2毫升骨髓做基因检测第三步(收入院)其它相关检查如 血生化:肝肾功能、LDH等 免疫:免疫球蛋白、乙肝、感染三项等以及心电图、腹部超声。准备化疗。
中国骨髓瘤诊治指南多发性骨髓瘤是血液系统最常见的恶性肿瘤之一。近年由于新药的不断出现使疗效不断提高,多发性骨髓瘤在诊断、治疗以及疗效标准方面出现迅速进展。鉴于此,中国医师协会血液科医师分会召集全国部分专家制定了此指南。一、定义多发性骨髓瘤是浆细胞恶性增殖性疾病,骨髓中克隆性浆细胞异常增生,并分泌单克隆免疫球蛋白或其片段(M蛋白),并导致相关器官或组织损伤(ROTI)。常见临床表现为骨痛、贫血、肾功能不全、感染等。二、临床表现 多发性骨髓瘤最常见的症状是与贫血、肾功能不全、感染或骨破坏相关的症状。常见有:1.骨骼症状:骨痛,局部肿块,病理性骨折,可合并截瘫。2.免疫力下降:反复细菌性肺炎和/或尿路感染,败血症;病毒感染以带状疱疹多见。3.贫血:正细胞正色素性贫血;少数合并白细胞减少和/或血小板减少。4.高钙血症:有呕吐、乏力、意识模糊、多尿或便秘等症状。5.肾功能损害:轻链管型肾病是导致肾功能衰竭的最常见原因。6.高粘滞综合征:可有头昏、眩晕、眼花、耳鸣,可突然发生意识障碍、手指麻木、冠状动脉供血不足、慢性心力衰竭等症状。此外,部分患者的M成分为冷球蛋白,引起微循环障碍,出现雷诺现象。7.其他:有淀粉样变性病变者可表现为舌肥大,腮腺肿大,心脏扩大,腹泻或便秘,肝、脾肿大及外周神经病等;晚期患者还可有出血倾向。表1 骨髓瘤相关器官或组织损害(ROTI)血钙水平增高校正血清钙高于正常上限值0.25mmol/L[1mg/dL]以上或>2.8 mmol/L[11.5mg/dL]肾功能损害血肌酐>176.8μmol/L[2mg/dL]贫血血红蛋白<100g/L或低于正常值20g/L以上骨质破坏溶骨性损害或骨质疏松伴有压缩性骨折其他有症状的高粘滞血症、淀粉样变、反复细菌感染(≥2次/年)三、诊断标准、分型、分期及鉴别诊断(一)、诊断1、诊断标准主要标准:①组织活检证明有浆细胞瘤或骨髓涂片检查:浆细胞>30%,常伴有形态改变。②单克隆免疫球蛋白(M蛋白):IgG>35g/L,IgA>20g/L,IgM>15g/L,IgD>2g/L,IgE>2g/L,尿中单克隆K或λ轻链>1g/24小时,并排除淀粉样变。 次要标准:①骨髓检查:浆细胞10%~30%。②单克隆免疫球蛋白或其片段的存在,但低于上述标准。③X线检查有溶骨性损害和(或)广泛骨质疏松。 ④正常免疫球蛋白量降低:IgM<0.5g/L, IgA<1.0g/L, IgG<6.0g/L。凡满足下列任一条件者可诊断为MM: 主要标准第1项+第2项;或第1项主要标准+次要标准② ③ ④中之一;或第2项主要标准+次要标准① ③ ④中之一;或次要标准① ②+次要标准 ③ ④中之一。2、最低诊断标准(符合下列二项)①骨髓恶性浆细胞≥10%或虽<10%但证实为克隆性和/或活检为浆细胞瘤且血清和/或尿出现单克隆M蛋白;如未检测出M蛋白,则需骨髓恶性浆细胞≥30%和/或活检为浆细胞瘤②骨髓瘤相关的器官功能损害(至少一项,详见表1)[其他类型的终末器官损害也偶可发生,并需要进行治疗。如证实这些脏器的损害与骨髓瘤相关则其也可用于骨髓瘤的诊断] 3、有症状MM诊断标准:①符合MM的诊断标准。②出现任何ROTI。4、无症状MM诊断标准: ①符合MM的诊断标准。②没有任何ROTI的症状与体征。(二)、分型依照增多的异常免疫球蛋白类型可分为以下八型:IgG型、IgA型、IgD型、IgM型、IgE型、轻链型、双克隆型以及不分泌型。根据轻链类型分为κ、λ型。(三)、分期Durie-Salmon分期体系以及国际分期体系(ISS)均可用。ISS分期体系分期ISS分期标准中位生存期(月)Iβ2-MG<3.5mg/L,白蛋白≥35g/L; 62II不符合I和III期的所有患者45IIIβ2-MG≥5.5mg/L。29Durie-Salmon分期体系 分期Durie-Salmon分期标准I血红蛋白>l00g/L血清钙水平≤3.0mmol/L[12mg/dL]骨骼X线:骨骼结构正常或孤立性骨浆细胞瘤血清骨髓瘤蛋白产生率低IgG<50g/L IgA<30g/L本周氏蛋白<4g/24h瘤细胞数 <0.6x1012/m2体表面积II不符合I和III期的所有患者瘤细胞数 0.6-1.2x1012/m2体表面积III血红蛋白<85g/L血清钙>3.0mmol/L[12mg/dL]血清或尿骨髓瘤蛋白产生率非常高IgG>70g/LIgA>50g/L本周氏蛋白>12g/24h骨骼检查中溶骨病损大于三处瘤细胞数 >1.2x1012/m2体表面积亚型标准A肾功能正常(血清肌酐水平< 176.8mol/L[2mg/dL])B肾功能异常(血清肌酐水平≥ 176.8mol/L [2mg/dL])(四)、鉴别诊断与下列病症鉴别:反应性浆细胞增多(RP), 原发性巨球蛋白血症(WM)及转移性癌的溶骨性病变、以及其他可以出现M蛋白的疾病如意义未明的单克隆丙种球蛋白病(MGUS)、轻链淀粉样变性、孤立性浆细胞瘤(骨或髓外)、非霍奇金淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病。1、反应性浆细胞增多症(reactive plasmacytosis):①存在原发病:如慢性炎症、伤寒、系统性红斑狼疮、肝硬化、转移癌等;②浆细胞≤30%且无形态异常;③免疫表型:反应性浆细胞的免疫表型为CD38+CD56-,而MM则为CD38+CD56+;④M蛋白鉴定:无单克隆免疫球蛋白或其片段;⑤细胞化学染色:浆细胞酸性磷酸酶以及5’核苷酸酶反应多为阴性或弱阳性,MM患者均为阳性;⑥IgH基因克隆性重排阴性。2、原发性巨球蛋白血症(Waldenstrm\"s macroglobulinemia,WM):①血中IgM型免疫球蛋白呈单克隆性增高,同时其他免疫球蛋白正常或轻度受抑制。②影像学:X线摄片较少见骨质疏松,溶骨性病变极为罕见。③浆细胞形态:骨髓中以淋巴细胞及浆细胞样淋巴细胞多见。淋巴结、肝、脾活检提示是弥漫性分化好的或浆样淋巴细胞性淋巴瘤。④免疫表型 :多为IgM+,IgD-, CD19+, CD20+, CD22+, CD5-, CD10-及CD23-。3、转移性癌的溶骨性病变:①骨痛以静止及夜间明显;②血清碱性磷酸酶常升高;③多伴有成骨表现,在溶骨缺损周围有骨密度增加;④骨髓涂片或活检可见成堆癌细胞;⑤多数患者可查见原发灶,但部分患者可找不到原发灶。4、意义未明的单克隆丙种球蛋白病(monoclonal gammopathy of undetermined significance,MGUS)诊断标准(符合下列三项)①血中M蛋白<30g/L;②骨髓克隆性浆细胞<10%;③没有ROTI、没有其他B细胞增殖性疾患或轻链相关的淀粉样变性以及其他轻链、重链或是免疫球蛋白相关的组织损伤。5、孤立性浆细胞瘤(骨或髓外)诊断标准(符合下列三项)①活检证实为单个部位的单克隆性浆细胞瘤,X线、MRI和/或FDG PET检查证实除原发灶外无阳性结果,血清和/或尿M蛋白水平较低;②多部位骨髓穿刺涂片或骨活检浆细胞数正常,标本经流式细胞术或PCR检测无克隆性增生证据;③无骨髓瘤相关性脏器功能损害等。三、疗效评判标准:详见附件一。四、治疗(一)、治疗原则1、 无症状骨髓瘤或D-S分期I期患者可以观察,每3月复查1次。2、 有症状的MM或没有症状但已出现骨髓瘤相关性器官功能衰竭的骨髓瘤患者应早治疗。3、 年龄≤65岁,适合自体干细胞移植者,避免使用烷化剂和亚硝基脲类药物。4、 适合临床试验者,应考虑进入临床试验。(二)、有症状MM或D-S分期II期以上患者的治疗(化疗方案详见附件二)1、诱导治疗:诱导治疗期间每月复查一次血清免疫球蛋白定量及M蛋白定量,血细胞计数、BUN、肌酐、血钙、骨髓穿刺(若临床需要,可复查骨髓活检);推荐检测血清游离轻链(如无新部位的骨痛发生或骨痛程度的加重,则半年以上可复查X光骨骼照片、MRI、PET/CT)。一般化疗方案在3~4个疗程(含新药方案可提前)时需对疾病进行疗效评价,疗效达MR以上时(达不到MR以上者则为原发耐药或NC,需更换治疗方案)可用原方案继续治疗,直至疾病转入平台期。年龄≤65岁或适合自体干细胞移植者:可选以下方案之一诱导治疗4疗程,或4个疗程以下但已经达到PR及更好疗效者,可进行干细胞动员采集。对高危患者可预防使用抗凝治疗。 VAD±T(长春新碱+阿霉素+地塞米松±沙利度胺) TD(沙利度胺+地塞米松) BD(硼替佐米+地塞米松) PAD (硼替佐米+阿霉素+地塞米松) DVD(脂质体阿霉素+长春新碱+地塞米松) BTD(硼替佐米+沙利度胺+地塞米松)年龄>65岁或不适合自体干细胞移植,同时血Cr≥176mmol/L者:可选以下方案之一直至获得PR及以上疗效。 VAD (阿霉素+地塞米松±长春新碱) TD(沙利度胺+地塞米松) PAD (硼替佐米+阿霉素+地塞米松) DVD(脂质体阿霉素+长春新碱+地塞米松)年龄>65岁或不适合自体干细胞移植者,血Cr≤176mmol/L者:除以上方案之外,还可选择以下方案之一直至获得PR及以上疗效。 MP(马法兰+强的松) M2(环磷酰胺+长春新碱+卡氮芥+马法兰+强的松) MPV(马法兰+强的松+硼替佐米) MPT(马法兰+地塞米松+沙利度胺)2、原发耐药MM的治疗①换用未用过的新的方案,如能获得PR及以上疗效者,条件合适者尽快行自体干细胞移植;②符合临床试验者,进入临床试验;3、MM复发的治疗化疗后复发①缓解后半年以内复发,换用以前未用过的新方案;②缓解后半年以上复发,可以试用原诱导缓解的方案;无效者,换用以前未用过的新方案;③条件合适者进行干细胞移植(自体、异基因);移植后复发①异基因移植后复发:供体淋巴细胞输注,使用以前未使用的、含新药的方案;②自体干细胞移植后复发:使用以前未使用的、含新药的方案,可考虑异基因造血干细胞移植;4、维持治疗维持治疗的意义不明确,维持治疗时机在不进行移植的患者在取得最佳疗效后再巩固2疗程后进行;行自体造血干细胞移植后的患者在达到VGPR及以上疗效后进行。可选用反应停50~200mg/d ,QN,联合强的松50mg/d,QOD;干扰素3MU, QOD。维持阶段如无ROTI的证据则第一年每3个月复查以上指标,第二年每6个月复查以上指标。5、自体干细胞移植①自体造血干细胞移植常在有效化疗后3-4疗程后进行;有可能进行自体造血干细胞移植的患者避免使用含烷化剂和亚硝基脲类药物。②第一次自体干细胞移植后,获得VGPR以下疗效的患者,可进行第二次自体干细胞移植,第二次移植一般在第一次移植后6月内进行。③第一次自体干细胞移植后,获得VGPR以上疗效的患者,可以进行观察或维持治疗,也可以试验进行二次自体干细胞移植,但病人不一定获益。6、异基因干细胞移植对多发性骨髓瘤患者可以进行自体-降低预处理方案的异基因干细胞移植;降低预处理方案的异基因干细胞移植一般在自体干细胞移植后半年内进行。清髓性异基因干细胞移植移可在年轻患者中进行,常用于难治复发患者。7、支持治疗:在化疗基础上进行骨病的治疗①使用口服或静脉的双膦酸盐药物:包括氯膦酸二钠、帕米膦酸二钠、唑来膦酸、伊班膦酸。静脉制剂使用时严格掌握输注时间,使用前后注意监测肾功能,总使用时间不要超过2年,如在2年以后仍有活动性骨损害,可间断使用。帕米膦酸二钠或唑来膦酸有引起颌骨坏死以及加重肾功能损害的可能;②在有长骨病理性骨折或脊柱骨折压迫脊髓可行手术治疗,有症状的脊柱压缩性骨折可行脊柱后凸成形术;③剧烈的疼痛,止痛效果不佳时,可以局部低剂量放疗,在干细胞采集前,避免全身放疗。高钙血症①水化、利尿:日补液2000~3000ml;保持尿量>1500ml/天;②使用双膦酸盐;③糖皮质激素和/或降钙素。贫血:可考虑促红细胞生成素治疗。肾功能不全①水化利尿;减少尿酸形成和促进尿酸排泄;②有肾功能衰竭者,应积极透析;③慎用非甾类消炎镇痛药;④避免静脉肾盂造影。感染:积极治疗各种感染,按免疫低下原则进行处理。高粘滞血症:血浆置换可用于有症状的高粘综合征患者。五、预后MM自然病程具有高度异质性,中数生存期约3-4年,有些患者可存活10年以上。影响MM的预后因素有:年龄、C-反应蛋白(CRP)水平、骨髓浆细胞浸润程度及Durie-Salmon临床分期(包括肾功能)、ISS分期。细胞遗传学改变是决定MM疗效反应和生存期的重要因素,荧光原位杂交(fluorescent in-situ hybridization,FISH)检测的高危MM具有t(4;14)、t(14;16)、del(17p),间期细胞遗传学检出13q-也是高危因素之一。另外,浆细胞分化程度、循环浆细胞数及血清乳酸脱氢酶(LDH)水平对于MM生存期的预测也均为彼此独立的预后因素;体能状态(performance status, PS)对MM生存期极可能具有很强的预测能力。中国多发性骨髓瘤工作组:黄晓军(北京大学人民医院 北京大学血液病研究所),侯健(上海长征医院),李娟(中山大学附属第一医院),陈文明(首都医科大学附属北京朝阳医院),陈协群(第四军医大学西京医院),沈志祥(上海第二医科大学附属瑞金医院),刘霆(四川大学华西医院),赵永强(中国医学科学院北京协和医院),马军(哈尔滨血液病肿瘤研究所)邹萍(华中科技大学同济医学院附属协和医院),吴德沛(苏州大学附属第一医院),邱录贵(中国医学科学院天津血液病研究所),于力(中国人民解放军总医院),金洁(浙江大学医学院附属第一医院),路瑾(北京大学人民医院北京大学血液病研究所),游苏宁(中华医学会杂志社)
格列卫处方信息举例,请详细看下面来自欧洲对该产品的总结。请注意这些信息或许与你所处国家的规定不同。关于详细的信息,请与你所在当地诺华公司代表联系。 格列卫的商品包装为100毫克/粒1、医用产品名称GLIVEC(格列卫)100毫克/硬胶囊 2、产品的性状及成分组成每粒胶囊中含有100毫克甲磺酸伊马替尼对于赋形剂,请见6.13、药品规格硬胶囊白色及黄色的药物粉末装入一个橙色或浅灰色不透明的胶囊中,上标有“NVR SI”的标志。4、临床特点4.1治疗的适应症格列卫适于治疗费城染色体(Bcr-Abl)阳性的、慢性期,α-干扰素治疗失败的慢性期或处于急变期、加速期的慢性?性白血病(CML)。格列卫的有效性体现在完全血液学和细胞遗传学缓解率方面,没有对照试验说明临床的益处或者生存期的延长。4.2给药方法和剂量建议由一位治疗CML患者经验丰富的医生进行治疗。处方应为一天一次口服给药,吃饭时服用并饮大量的水。对于慢性期慢性粒细胞白血病的患者推荐剂量为400毫克/天。慢性期慢性粒细胞白血病是指符合以下所有标准:在血液和骨髓中,原始细胞比例<15%。外周血中嗜碱性细胞所占比例<20%,血小板计数>100×109/l.格列卫治疗加速期CML患者推荐的使用剂量为600毫克/天。加速期是指存在以下的任何一条标准:在血液和骨髓中原始细胞所占比例>15%但<30%;原始细胞加早幼粒细胞所占比例>30%(原始细胞<30%);外周血中嗜碱性细胞比例>20%,血小板计数<100×109/l,但是与治疗无关。格列卫治疗急变期的CML患者的推荐剂量为600毫克/天。急变期的CML是指在血液和骨髓中原始细胞的比例>30%,或发生除肝脏、脾脏肿大外的?外病变。治疗的持续时间:临床研究已经表明应用格列卫治疗CML可持续到疾病进展;目前尚未研究停药对获得完全细胞遗传学缓解患者所带来的影响。治疗慢性期CML患者时,格列卫的剂量可从400毫克增加至600毫克,在治疗加速期或急变期CML患者时剂量可从600毫克增加到800毫克,但首先须考虑到没有发生严重的药物不良反应和严重的非白血病相关性中性粒细胞或血小板减少症,而且出现以下治疗情况:疾病进展(发生在任何时间);在治疗至少3个月后没有获得一个满意的血液学方面的缓解;以前获得的血液学方面的缓解情况丧失。考虑到增加剂量后发生不良反应的潜力增加,因此患者须在严密监控的条件下增加用药剂量。非血液学方面的不良反应如果在应用格列卫治疗期间出现严重的非血液学方面的不良反应,应中断治疗直到该事件获得缓解。所以治疗再次重新开始的合适剂量应根据初始事件发生的严重程度而定。如果在用药期间患者的胆红素水平增长是规定的正常范围上限(IULN)的3倍以上或者肝脏转氨酶水平增高IULN5倍以上,则应停用格列卫,直到患者胆红素的水平降至IULN的1.5倍以下或者转氨酶水平降至IULN的2.5倍以下,随后应用格列卫继续治疗则应减少每天药物的使用剂量(例如400毫克减少为300毫克每天或者为600毫克减少到400毫克).血液学方面的不良反应在应用格列卫治疗中如果出现下表中所提到的严重的中性粒细胞减少症和血小板减少症则建议减少给药剂量或者停药。中性粒细胞和血小板减少时剂量的调整慢性期CML(初始剂量为400毫克)ANC<1.0×109/l和/或血小板<50×109/l1、 停止应用格列卫直到ANC≥1.5×109/l和血小板≥7.5×109/l2、 重新应用格列卫剂量为400毫克3、 如果再次出现ANC<1.0×109/l和/或血小板<50×109/l,再次重复步骤1,再次继续应用格列卫应该减少剂量为300毫克加速期或者急变期CML患者的治疗(初始剂量为600毫克)1ANC<0.5×109/l和/或者血小板计数<10×109/l1、 确认细胞减少症的出现是否与白血病有关(行骨髓穿刺或者活检检查)2、 如果细胞减少与白血病无关,则将格列卫用药的剂量减为400毫克3、 如果细胞减少症持续时间达到2周,应该进一步减少用药剂量到300毫克4、 如果细胞减少症持续的时间达到4周而且其与白血病无关,应该停用格列卫直到ANC≥1×109/l和血小板计数≥20×109/l,随后以300毫克的剂量再次给药治疗格列卫应该在进餐时服用,同时饮用大量的水以减少胃肠道的刺激反应。格列卫主要通过肝脏代谢,只有13%通过肾脏排泄。目前缺乏关于格列卫在肝脏功能损害或者肾脏功能损害患者中应用的临床研究。除特殊必要情况外,格列卫不应在严重肝功能损害的患者中应用。在这些患者中,应严密监测外周血细胞计数以及肝转氨酶(见4.2和4.8)。在服用格列卫的患者中大约有1-2%的患者出现严重的液体潴留(胸腔积液、水肿、肺水肿、腹水)。所以,高度建议服药的患者定期称量体重。应仔细分析快速意外的体重增加,且应采取必要适当的支持和治疗措施。在临床研究中发现,这一事件在老年患者和既往有心脏病史的患者中发生率更高。实验室检查在应用格列卫治疗期间,必须定期进行全血细胞计数检查。格列卫在CML患者中应用可能发生治疗相关中性粒细胞减少症或者血小板减少症。然而,这些细胞减少症的发生很有可能与患者的疾病分期有关,而且相比之下,在加速期或急变期患者中,细胞减少症的发生较慢性期CML更常见。格列卫治疗在4.2部分(给药调整和剂量学)所示的情况下应该停药或者减少用药剂量。接受格列卫治疗的患者应该定期检查肝脏功能(如转氨酶、胆红素、碱性磷酸酶)格列卫及其代谢产物通过肾脏代谢部分较少,仅有13%。虽然我们现在知道肌酐清除率随着年龄的增加而降低,但是年龄并不显著影响格列卫的药代动力学。4.5格列卫与其它药物的相互作用及作用的其它模式影响伊马替尼血药浓度的药物提高伊马替尼血药浓度的药物能够抑制细胞色素p450同工酶CYP3A4的药物(如:酮康唑, 伊曲康唑,红霉素,克拉霉素)能够减少格列卫的代谢,从而提高伊马替尼的血药浓度。当在健康人群中将伊马替尼和单一剂量的酮康唑(CYP3A4抑制剂)共同应用时,伊马替尼血药浓度显著提高(伊马替尼的平均Cmax和AUC分别提高了26%和40%)。因此在将格列卫和CYP3A4抑制性药物共同应用时应该谨慎。降低伊马替尼血药浓度的药物能够诱导CYP3A4酶活性的物质可以增加伊马替尼的代谢从而使其血药浓度下降。如果应用诱导CYP3A4酶的物质(如:地塞米松、苯妥英、卡马西平、利福平、苯巴比妥或藤黄科植物贯叶连翘,又名圣约翰草)与格列卫共同使用或许能减少格列卫的暴露。尚未进行特定研究证实以上情况,但是应用苯妥英(CYP3A4的诱导剂)进行长期治疗的患者在应用格列卫350毫克/天时,后者的AUC0-24大约为典型未用苯妥英20μg.h/ml的1/5。这或许反应了苯妥英诱导CYP3A4的结果。因此二者共同应用时应该谨慎。能被格列卫改变血药浓度的药物伊马替尼能够分别提高辛伐他汀(CYP3A4底物)的平均Cmax和AUC 至正常的2倍和3-5倍,显示伊马替尼对CYP3A4酶具有抑制作用。所以,当格列卫和治疗窗口狭窄的CYP3A4底物(如:环孢素、匹莫齐特)共同应用时应该慎重,而且应警告患者注意避免或限制使用超过处方剂量的含有扑热息痛的药物。格列卫或许可以提高其它CYP3A4酶代谢药物(如:苯(并)二氮、二氢吡啶钙通道拮抗剂、某些HMG-CoA还原酶抑制剂如他汀类药物等)的血药浓度。由于华法令经CYP2C9代谢,需要抗凝治疗的患者应该接受低分子或标准的肝素治疗。在同样浓度的条件下,格列卫在体外抑制CYP3A4酶活性可以抑制细胞色素P450同工酶CYP2D6的活性。所以当CYP2D6的底物同格列卫共同应用时其血药浓度可以潜在性增加。然而没有特定的研究进行,因此应该慎重使用。4.6 妊娠及哺乳期妊娠没有足够的资料证实伊马替尼可以应用于妊娠妇女。然而动物研究表明其具有对生殖系统的毒性(见5.3),且其对胎儿潜在的危险目前仍未确定。除非必须应用的特殊情况,否则格列卫不应用于妊娠期妇女。如果在妊娠期间使用,患者必须被告知该药可能具有对胎儿的潜在危险。建议有生育能力的妇女在治疗期间必须进行有效的避孕。哺乳期目前尚不清楚伊马替尼是否在人乳汁中分泌。在动物中,伊马替尼和/或其代谢产物在乳汁中可以大量分泌。因此服用格列卫的妇女应该停止哺乳。4.7格列卫治疗对驾驶及操纵机器的影响虽然目前尚缺乏特定的报道,但是接受治疗的患者必须被告知:在接受伊马替尼治疗的期间可能会受到一些负面影响,如眩晕或视力模糊。所以应该建议患者在驾驶或操作机器时尤为慎重。4.8 令人不适的作用加速期CML患者或可能存在大量易混淆的反应,给评价伊马替尼所致的不良反应带来困难,主要因为这些症状与基础疾病、疾病的进展以及同时应用其他大量药物的处理有关。临床研究表明:在接受治疗的慢性期CML患者中只有约1%的患者因药物相关不良反应而中断治疗,而在加速期和急变期的患者中分别为2%和5%。最常见报道的关于药物相关不良反应主要包括:轻微恶心(56%),呕吐(33%),腹泻(24%),肌痛(11%),肌肉抽筋(33%)及皮疹(25%)。表皮水肿是最常见的不良反应,在所有的研究中均可观察到,而且主要为眼眶周围(30%)或者下肢水肿(17%)。然而,发生非常严重的水肿是很罕见的,或许可以应用利尿剂处理,也可以通过给予支持治疗或减少格列卫剂量。诸如胸腔积液、腹水、肺水肿和快速体重增加等多种不良反应——无论是否伴有表皮水肿——均统称为液体潴留。这些不良反应通常能够在停用格列卫后使用利尿剂,或采取其它适当的支持治疗措施后改善。然而,这些反应中仅有极少数是严重的或许是威胁生命的。一例处于急变期的患者死于胸腔积液、充血性心力衰竭和肾脏衰竭的多器官功能衰竭。不良反应已有数种不良反应的报道,具体见下表,主要根据器官系统及发生频率进行分类。发生频率定义如下:很常见(>1/10),常见(>1/100,<=1/10),罕见(>1/1,000,《=1/100》 感染和侵袭性疾病 罕见 败血症、肺炎、单纯疱疹、带状疱疹、上呼吸道感染 血液和淋巴系统疾病 很常见 中性粒细胞减少症、血小板减少症、贫血 常见 中性粒细胞缺乏性发热、全血细胞减少症 代谢和营养疾患 常见 食欲减退 罕见 脱水、高尿酸血症、低甲血症、高甲血症、低钠血症、食欲增加 精神病学疾患 罕见 抑郁 神经系统疾患 很常见 头痛 常见 头晕、味觉异常、感觉异常、失眠 罕见 出血性脑卒中、昏厥、外周神经病、感觉减退、嗜睡、偏头痛 眼部疾患 常见 结膜炎、流泪增加 罕见 眼睛刺激、视觉模糊、结膜出血、眼睛干燥、眼眶水肿 耳部及迷路的疾患 罕见 眩晕 心血管疾患 罕见 心力衰竭、肺水肿、心动过速 血管疾患 罕见 血肿、高血压、低血压、面色潮红、外周冰冷 上呼吸道、胸廓、纵隔疾患 常见 胸腔积液、鼻出血 罕见 呼吸困难、咳嗽 胃肠道疾患 很常见 恶心、呕吐、腹泻、消化不良 常见 腹部疼痛、腹胀、肠胃胀气、便秘、口唇干燥 罕见 胃肠道出血、黑便、腹水、胃溃疡、胃炎、胃-食管反流、口唇溃疡 肝脏-胆道疾患 罕见 黄疸、肝脏酶学升高、高胆红素血症 皮肤和皮下组织疾患 很常见 眼眶周围水肿、皮炎/湿疹/皮疹 常见 面部水肿、眼睑水肿、搔痒症、红斑、皮肤干燥、秃头症、盗汗 罕见 淤点、出汗增加、风疹、甲真菌病、光过敏反应、紫癜、血管水肿 骨骼肌、结缔组织、骨疾患 很常见 肌肉痉挛和抽筋、骨骼肌疼痛、关节肿胀 罕见 坐骨神经疼痛 肾脏和泌尿系统疾患 罕见 肾脏功能衰竭 生殖系统和乳腺疾患 罕见 男子女性型乳房、乳房增大、阴囊水肿 常见疾患和处理部位的情况 很常见 液体潴留和水肿 常见 发热、疲劳、虚弱、寒战 罕见 感觉不适、出血 检查 常见 体重增加 罕见 血清碱性磷酸酶增高、血肌酐增高、体重下降实验室检查异常细胞减少症,特别是中性细胞减少症和血小板减少症几乎在所有的研究中获得的结果均一致,而且研究表明在高剂量的条件下≥750mg时,细胞减少发生率增高(临床I期研究)。然而,细胞减少症的发生也与疾病的发展分期有关,3或4度中性粒细胞减少(ANC<1.0×109/l)和血小板计数减少(血小板计数<50×109/l)在疾病加速期和急变期的发生率(中性粒细胞减少和血小板减少发生率分别为58-62%和42-58%)是慢性期CML(中性粒细胞减少和血小板减少的发生率分别为33%和17%)的2到3倍。在慢性期CML患者中出现4度中性粒细胞减少(ANC<0.5×109/l)和4度血小板减少(血小板计数<10×109/l)发生率分别为8%和<1%。中性粒细胞减少和血小板减少中位持续时间通常分别为2-3周和3-4周。这些事件通常可以通过减少用药剂量或停用格列卫所改善,但是在一些罕见的情况下,高剂量扑热息痛带来的药物间的相互作用也不能被除外。(见4.5)4.9药物过量使用剂量超过800毫克的用药经验有限。对于药物过量的患者应予以严密观察及给予适当的支持治疗。一例急变期慢性?性白血病患者偶然连续6天每日服用格列卫1200毫克,而后出现1度血肌酐的升高,2度腹水和肝脏转氨酶的升高以及3度的胆红素升高。治疗被短暂中断,在停药一周内所有的异常情况完全恢复。治疗以400毫克的剂量重新开始并且上述问题不再出现。5.药理学特性5.1药代动力学特性药理治疗组:蛋白酪氨酸激酶抑制剂 ATC编码:(尚待决定)伊马替尼是蛋白酪氨酸激酶抑制剂,在体外、细胞内和体内均能强效抑制Bcr-Abl酪氨酸激酶。它可以选择性抑制Bcr-Abl阳性细胞株的增生并且诱导其凋亡,这一点与其在费城染色体阳性的白血病和急性淋巴母细胞白血病(ALL)患者中的作用相一致。在体内研究发现,该化合物作为单一制剂在Bcr-Abl阳性动物模型肿瘤细胞的中体现出抗肿瘤的活性。此外,伊马替尼还是酪氨酸激酶受体的强效抑制剂,主要针对血小板源性生长因子(PDGF-R)和干细胞因子(SCF),c-kit起作用。临床研究格列卫治疗的有效性主要体现为总的血液学和细胞遗传学的缓解率。没有对照研究来说明其临床益处,如疾病相关症状的改善或者生存期的延长。三组大型、国际性、开放、无对照的II期临床研究在费城染色体阳性的(Ph+),处于加速期,加速期或急变期的慢性粒细胞白血病(CML)患者中,以及其它费城染色体阳性的(Ph+)的白血病或慢性期CML且干扰素治疗失败的患者中进行。在所有的临床研究中,超过40%的患者年龄大于60岁,10-12%的患者年龄大于70岁。干扰素治疗失败的慢性期患者组:532例患者接受初始剂量为400毫克/天的格列卫治疗,患者被分成三组——血液学缓解失败组(29%),细胞遗传学缓解失败组(35%)或干扰素治疗耐药组(36%)。几乎所有患者都处于慢性晚期,其诊断慢性期CML后的中位时间为32个月。患者的中位治疗时间为14个月,在此之前应用干扰素≥25×106IU/周。研究观察的有效变量主要为主要细胞遗传学缓解率(完全缓解加部分缓解,骨髓中费城染色体阳性(Ph+)的中期细胞比例为0-35%)。本研究中49%的患者获得了主要细胞遗传学缓解,其中30%为完全缓解(16%得到确认)(表格1)。患者的完全血液学缓解率为88%。加速期患者组:235例加速期患者注册入组,第一批77例患者起始接受格列卫的剂量为40毫克/天,而后开始提高剂量,其余的158例患者以600毫克/天的起始剂量进行治疗。血液学缓解率为主要有效变量的观察标准,主要报道为无白血病证据的完全血液学缓解,(例如:血液和骨髓中的原始细胞清除,但是完全缓解并不是外周血的完全恢复);或者为患者退回到慢性期CML。63%的患者获得已证实的血液学缓解(见表格1)。重要的是,有21%的患者获得主要细胞遗传学缓解,其中14%的患者获得完全缓解(4%的患者获得证实)。对于接受600毫克格列卫治疗的患者,估计9个月的无病进展存活率和总生存率分别为68%和83%。?性白血病急变期患者组:260例慢性粒细胞白血病急变期患者入组。其中95例(37%)患者在此前的加速期或急变期曾接受化学治疗,而另外165例患者之前未接受过治疗。最初的37例患者接受格列卫的剂量为400毫克,而后允许提高给药剂量,余下的223例患者应用格列卫的剂量为600毫克/天。血液学缓解率为观察的主要有效的变量,与加速期患者的标准相同,即为无白血病的证据获得完全血液学缓解;或退回到慢性期CML。在该组研究中26%的患者获得了血液学缓解(30%的患者未曾接受治疗,19%的患者曾接受治疗)。格列卫600毫克/天治疗组的缓解率(29%)高于400毫克/天组的缓解率(11%,p=0.0220)。目前估计未曾接受治疗患者组和曾接受治疗患者组的中位生存期分别为7.1和5.2个月。淋巴细胞白血病急变期患者组:少数患者入组I期临床研究(N=10)。血液学缓解率为70%,可持续2-3个月。表格1. CML患者在本临床研究中的缓解情况0110研究,干扰素治疗失败的慢性期患者(n=532)0109研究 加速期CML患者(n=235)0102研究 ?性急变期CML患者(n=260)患者比例 %(95%可信区间)血液学缓解率188%(84.9-90.6)63%(56.5-69.2) 26%(20.9-31.9)完全血液学缓解率(CHR)88%28%4%无白血病证据(NEL)无可用资料11%3%退回慢性期CML(RTC)无可用资料24%19%主要细胞遗传学缓解率249%(45.1-53.8)21%(16.2-27.1)13.5(9.6-18.2)完全缓解30%14%5%(确认3)[95%可信区间](16%)[11.8-18.0](4%)[2.1-7.7](1%)[0.2-3.3]部分缓解19%7%8.5%1 血液学缓解标准(在所有缓解≥4周后证实):CHR:0110研究[白细胞<10×109/l,血小板<450×109/l,血液中幼粒细胞和晚幼粒细胞所占比例之和小于5%,外周血中无原始细胞和早幼粒细胞,嗜碱性粒细胞比例小于20%,无?外侵犯],而在0102和0109研究中[ANC超过1.5×109/l,血小板超过300×109/l,外周血中没有原始细胞,骨髓中原始细胞比例<5%且无?外侵犯]。NEL:与CHR的标准相同,但ANC超过1×109/l而且血小板超过20×109/l(仅适用于0102和0109研究)RTC:外周血和骨髓中原始细胞比例<15%,外周血和骨髓中原始细胞和早幼粒细胞比例之和<30%,外周血嗜碱性粒细胞比例<20%,除脾脏和肝脏肿大外无其它?外侵犯(仅适用于0102和0109研究)。BM:骨髓,PB:外周血2 细胞遗传学缓解标准:主要细胞遗传学缓解包括完全缓解(0%Ph+的细胞处于分裂期)和部分缓解(1-35%Ph+的细胞处于分裂期)。3 完全细胞遗传学缓解的确认依靠第一次骨髓穿刺至少一个月后进行第二次骨髓检查进行细胞基因学评价而完成。 5.2药代动力学特性格列卫的药代动力学 格列卫的药代动力学已经在25-1000毫克的剂量范围内进行了评价。血浆药代动力学在第1天和第7或第28天进行分析,结果表明到7或28天时血浆内的浓度已经达到稳态。吸收胶囊剂型格列卫的平均绝对生物利用度为98%。在口服格列卫治疗之后伊马替尼的血浆AUC水平在不同患者之间有较高的差异。当进食高脂肪肉类之后,伊马替尼的吸收率轻度减少(Cmax降低11%,而Tmax延长1.5小时),同禁食状态相比其AUC也相应少量减少(7.4%)。分布在临床上伊马替尼浓度相关方面,体外实验的资料表明伊马替尼的血浆蛋白结合率约为95%,其中与白蛋白和α-酸-糖蛋白最多,与脂蛋白结合的极少。代谢在人体循环系统中主要以N-去甲基哌嗪形式存在,其体内活性与前本相当。此代谢产物的血浆AUC仅为伊马替尼的16%。伊马替尼和N-去甲基哌嗪二者共占循环血液中放射活性的65%(AUC(0-48h))。剩余的循环放射活性主要表现于微量代谢产物。体外实验结果表明,伊马替尼生物转化的催化酶主要为人类的P450酶——CYP3A4。在联合用药治疗时(如:对乙酰氨基酚,阿昔洛韦,别嘌呤醇,两性霉素,阿糖胞苷,红霉素,氟康唑, 羟基脲, 诺氟沙星、青霉素),只有红霉素(IC50 50mM)和氟康唑(IC50 118mM)显示与临床相关的伊马替尼代谢抑制作用。伊马替尼在体外表现为CYP2C9、CYP2D6和CYP3A4/5标志底物的竞争性抑制剂。其在人类肝脏的Ki值分别为:27、7.5和7.9mmol/l。伊马替尼在患者体内的最大血浆浓度为2-4mmol/l,因此在联合用药时可以对由CYP2D6和/或CYP3A4/5酶介导代谢的药物起抑制作用。伊马替尼不影响5-氟尿嘧啶的代谢,但是对紫杉醇有抑制作用,这是由于CYP2C8酶(Ki=34.7mM)的竞争性抑制作用。由于其Ki值远远高于预计伊马替尼在患者中的血浆浓度水平,所以在伊马替尼与5-氟尿嘧啶或紫杉醇联合应用时没有发生预计的相互作用。清除口服14C标记的伊马替尼后,药物恢复情况表明大约81%的剂量在7天内由粪便(68%的剂量)和尿液(13%的剂量)中排出。伊马替尼以原型形式排出大约占总剂量的25%(5%经尿液,20%经粪便),剩余的以代谢产物的形式排出。血浆药代动力学在健康志愿者口服伊马替尼的研究表明其半衰期约为18h,适于每天一次给药。在按照剂量比例口服伊马替尼25-1000毫克时,平均AUC呈线性关系增加。在一天多次给药时伊马替尼的动力学没有变化,且每天给药一次时血浆浓度稳定于1.5-2.5等级。人群药代动力学依据人群动力学分析,伊马替尼的药物容积分布受人群年龄的轻微影响(在>65岁的人群中药物容积分布增加12%),这种变化并没有显著的临床意义。体重对伊马替尼的清除率影响如下:体重50Kg患者的平均清除率为8.5 l/h,而100kg患者的清除率升高为11.8 l/h。这些体重的变化不足以被考虑作为用药剂量调整的标准。性别对伊马替尼的药代动力学没有影响。脏器功能的损害伊马替尼及其代谢产物通过肾脏排除的情况并不明显。在肝脏功能受损时伊马替尼的暴露时间有所增加。格列卫在肝脏功能损害的患者中应慎重使用(见4.2给药方法学和剂量学及4.4预防用药)。
1.什么是万珂?万珂(通用名:硼替佐米)-------第一个蛋白酶体靶向的抗肿瘤药物,具有全新的治疗模式,是10年来首个被批准治疗多发性骨髓瘤的药物,目前在全球87个国家获得批准应用,拥有超过55000例患者中安全应用的记录。2.万珂如何发挥抗肿瘤作用蛋白酶体是体内多种酶的复合物,它负责多种与细胞功能相关的蛋白质分解。万珂能够抑制蛋白酶体的功能,从而破坏肿瘤细胞赖以生存的蛋白质,进而杀死肿瘤细胞。3.万珂治疗多发性骨髓的的疗效如何?在已经结束的临床试验中,万珂治疗复发或难治性多发性骨髓瘤取得了良好的疗效,单药治疗的缓解率就在30%~40%之间,可显著延长至疾病进展时间,提高生存率。除此之外。 所有接受万珂治疗的患者都表现出总体生活质量的提高,这些患者原有的疾病相关症状,包括疼痛、乏力等也有所改善。治疗有效者在获得病情缓解的同时,伴有血红蛋白水平提高、血小板计数提高、输血需求减少,肾功能稳定和正常血清免疫球蛋白水平提高。4.万珂如何给药 万珂标准起始用量是1.3mg/m2体表面积,在3~5秒内完成静脉注射。 万珂的用药时间是每周2次,连续用药2周,然后休息10天,21天为一个周期(也叫疗程)。5.万珂治疗获得最佳疗效的关键因素 早期应用:万珂Ⅲ期临床试验APEX的亚组分析表明,第一次复发的患者应用万珂获得的缓解率和至疾病进展时间均优于多次复发的患者,所以建议在疾病早期阶段应用万珂,已获得更多的临床获益。 剂量充足:在一项临床试验中,比较万珂单药1.3mg/m2与1.0 mg/m2的疗效,采用1.0 mg/m2的患者中位总生存期为2年多,而1.3mg/m2的患者达到5年,所以建议,万珂治疗从标准剂量1.3mg/m2开始,如果出现耐受再考率减量。 足疗程:大规模的临床试验证明:较长疗程的充足治疗有利于获得更长的疗效持续时间和更好的生存预后,所以建议,采用万珂治疗的患者至少达到4疗程再评估,获益的患者可持续8疗程,然后暂停,待以后疾病进展再次采用万珂治疗。6.万珂的不良反应 在临床试验中,最常见的与万珂有关的不良反应是虚弱状态(疲劳,不适,乏力),胃肠道不适(恶心,腹泻,食欲下降,便秘)血小板计数减少,周围神经病变(皮肤感觉过敏,麻木,麻刺感,烧灼感,手或足部疼痛),发热,呕吐及贫血。 虚弱状态:可在治疗早期出现,大多数出现疲劳的患者可以继续接受治疗。 胃肠道不适:一般为轻到中度,在适当用药后可缓解。 低血小板计数:可短暂出现,在10天的休息期内,血小板能恢复到治疗的开始水平。 周围神经病变:在全程都可能发生,通常为皮肤感觉过敏,麻木,麻刺感,烧灼感,手或足部疼痛,万珂剂量可能需要降低或考虑暂时和永久停药,也可给与其他药物来改善周围神经病变的症状。
[摘要]目的 观察在四硫化四砷(TATS)治疗初治和复发急性早幼粒细胞白血病(APL)过程中的细胞形态学及细胞遗传学变化,并探讨其作用机制。方法 应用骨髓短期培养法、染色体荧光原位杂交(FISH)技术及形态学技术,对13例初治及7例复发APL患者进行细胞遗传学和形态学分析。结果 连续观察了6例初治及2例复发患者在初治或复发时及TATS治疗过程中骨髓细胞形态学动态变化,结果显示,8例患者的骨髓APL细胞中均出现分化现象。全组20例中,19例在TATS治疗过程中t(15;17)阳性细胞呈逐渐下降,与形态学APL细胞的百分比的下降具有相关性(r值范围 0.7298-0.9989) 。19例具有t(15;17)染色体易位的患者治疗后均达血液学完全缓解(CR),16例达细胞遗传学CR,1例具有t(11;17)易位的患者未达血液学CR。结论 TATS对初治及复发APL有一定的诱导分化作用。单药TATS治疗初治及复发APL患者可达到血液学及细胞遗传学缓解。应用FISH技术监测t(15;17)阳性细胞可以客观反映APL细胞变化规律。
患者:我的血常规化验单上显示,血红蛋白等指标低,血小板量很高. 在吃力蜚能补铁剂 一直以来都知道自己贫血,也曾经有医生说我是属于缺铁性贫血,由于我计划想要怀孕,所以又去医院做了一些检查,这次医生看到化验单上我的血小板量高,说需要到血液科做检查,可能需要做骨髓穿刺,想请刘大夫帮忙看一下我的化验单,血小板高是很严重的问题吗?我需要做骨髓穿刺吗?另外,我是不是真的是缺铁性贫血呢?这些对我以后怀孕有影响吗?谢谢大夫!卫生部北京医院血液内科刘辉:抽血查查铁蛋白、转铁蛋白、血清铁就可确诊缺铁性贫血。从血常规看缺铁性贫血可能性很大,缺铁性贫血病人血小板常常升高,不用担心,缺铁纠正后血小板很快恢复正常。平时月经多吗?肉食吃的多吗?缺铁往往是失血或饮食不合理造成的,要找到缺铁的原因很重要。患者:谢谢刘大夫,听您这么说我就放心多了,我月经还好,一般,感觉不算太多,平时肉食吃得不太多,我在饮食上需要注意多吃些什么吗? 您的意思是说我需要去确认一下缺铁性贫血吗?我现在吃力蜚能补铁剂会很快纠正吗?这样会不会影响孕,以后生产以及小孩的健康呢?谢谢您了!卫生部北京医院血液内科刘辉:饮食上多吃瘦肉、动物肝以利于补铁,别喝浓茶及咖啡,会影响铁的吸收。最好抽血确认下缺铁性贫血。补铁一般很快能纠正,血色素正常后继续服用铁剂3个月补充储存铁。不影响怀孕,但妊娠由于铁需要量增加会加重缺铁,最好血色素正常后再怀孕。患者:非常感谢刘大夫,我会再去抽血确认一下,我也会根据您说的多加注意的,谢谢您!卫生部北京医院血液内科刘辉:祝早日康复!
患者:2年前体检为轻度贫血,今年为中度。无明显症状 饮食调整 我属于哪种贫血?该如何治疗?卫生部北京医院血液内科刘辉:应该是缺铁性贫血,查铁蛋白、血清铁、转铁蛋白确认一下,如果确定的话服用速力菲和维生素C治疗。再查查缺铁的原因,如月经过多等,再查查大便潜血。
【摘要】 目的 探讨骨髓增生异常综合征( MDS)患者染色体异常克隆与WHO 分型及临床转归的关系,以及老年MDS患者国际预后评分系统(IPSS)分组特点。 方法 采用骨髓短期培养和G显带技术对48例MDS患者进行染色体核型分析,同时追踪其临床病情进展情况。 结果 48例MDS患者中,老年患者28例,占58.3%,在老年患者中,IPSS积分中危2组和高危组的患者21例,占75%,非老年患者中危2组和高危组的患者11例,占55%。在48例患者中有28例检出异常克隆,以高度复杂异常和+8最多。难治性贫血(RA)异常核型检出率29.4%,难治性血细胞减少伴多系增生异常(RCMD)异常核型检出率66.6%,难治性贫血伴原始细胞增多(RAEB)异常核型检出率76%。48例患者经追踪观察,17例(11例为老年患者)转化为急性白血病,其中复杂和高度复杂核型异常最多占8例。IPSS评分中高危组白血病转化率为 71.4%,明显高于其它组,存在统计学差异。 结论 老年MDS患者中,中高危患者比例高,染色体核型分析在MDS的预后评估中有重要价值。